基础医学院兰雨课题组在干细胞顶级期刊Cell Stem Cell发表造血干细胞发育调控重要成果

发布单位:人员机构 [2019-01-14 15:10:20] 打印此信息



1月10日,我?;∫窖г阂谌愦稳瞬爬加暄芯吭?、中国医学科学院余佳研究员、军事医学科学院附属医院(现为解放军总医院第五医学中心)刘兵研究员(珠江学者讲座教授、暨南大学讲座教授)的合作研究成果在造血干细胞发育调控领域取得重要进展,在Cell Stem Cell(生物1区,IF=23.29)在线发表了题为“Combined Single-Cell Profiling of lncRNAs and Functional Screening Reveals H19 is Pivotal for Embryonic Hematopoietic Stem Cell Development”的研究成果。兰雨(lead contact)、余佳、刘兵研究员为论文的共同通讯作者。

小鼠胚胎发育早期,第一个造血干细胞(Hematopoietic stem cell,HSC)出现于胚胎发育中期的主动脉-性腺-中肾(AGM)区。其起源于一群特化的血管内皮细胞,通过内皮-造血转化,历经pre-HSC阶段,最终成熟。既往关于HSC发育调控机制的研究多集中在信号通路以及转录因子,然而非编码RNA在HSC发育中的动态表达全貌和生理功能仍一无所知。

本研究在国际上首次描绘出HSC发育全程的单细胞长链非编码RNA(lncRNA)动态表达图谱,并鉴定出HSC发育过程中全新未注释的lncRNA分子。深入研究发现lncRNA与其邻近第一个蛋白编码基因具有更强的调控相关性,并发现lncRNA相较于蛋白编码基因对于不同时空HSC相关群体的异质性具有更好的甄别度。研究还通过与重要蛋白编码基因的基因座共定位或共表达分析对HSC发育全程动态变化的lncRNA进行了功能预测。

接下来研究者分析筛选获得一组潜在的功能性lncRNA,并通过体外功能实验揭示了6个可能在胚胎造血发育中发挥作用的lncRNA。利用条件基因敲除研究策略,着重阐明了lncRNA-H19对于AGM区HSC发生的重要功能。LncRNA-H19的缺失使得重要造血转录因子(包括Runx1及Spi1等)的启动子区域高甲基化并下调其表达,以致血管内皮细胞向pre-HSC的转化阻滞?;蒲芯糠⑾职ㄎ坏膌ncRNA-H19部分通过抑制甲基化调控分子SAHH的活性来调控目的基因的甲基化水平,并且该调控功能与H19作为microRNA前体(pri-miR)可能加工产生的产物mir-675无关。

该项研究首次揭示了在HSC发生过程中发挥重要功能的lncRNA,并系统阐述了lncRNA-H19在胚胎HSC发生与成体HSC稳态维持中完全不同的功能以及调控方式。这些认识将为全面理解lncRNA调控重要生物学过程的机制提供重要启示,HSC发育全程的单细胞lncRNA图谱也将为HSC发育和再生机制研究提供重要的数据库和参考。

该研究得到了科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金委、广东省珠江人才计划等项目的经费支持。

原文链接://doi.org/10.1016/j.stem.2018.11.023

论文链接:https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(18)30559-9



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